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Dolore neuropatico e cannabis terapeutica
Il dolore è descritto come "un'esperienza sensoriale ed emotiva spiacevole associata a un danno tissutale reale o potenziale" (Raja et al., 2020). La sensazione di dolore, anche se sgradita, è di vitale importanza in quanto segnala che qualcosa potrebbe essere sbagliato e che è necessario intervenire. La sensazione di dolore è legata all'attivazione di recettori nelle fibre afferenti primarie (assoni di neuroni sensoriali), che comprendono la fibra C non mielinizzata e la fibra Aσ mielinizzata; questi recettori rimangono dormienti nell'omeostasi e si attivano in caso di danno o di stimolo potenzialmente dannoso, inviando i segnali al midollo spinale o al cervello.
I già citati recettori somatosensoriali fanno parte del sistema somatosensoriale, attraverso il quale percepiamo il tatto, la pressione, il dolore, la temperatura, la posizione, il movimento e le vibrazioni. Il processo inizia con uno stimolo ricevuto dai nervi somatosensoriali, che viene poi trasmesso al talamo e quindi diretto alla corteccia cerebrale. Questo flusso di segnalazione può essere interrotto da lesioni e malattie, con conseguente elaborazione anomala del segnale nel midollo spinale e nel cervello e quindi una perdita o una grave riduzione della funzione; in alcuni casi, come conseguenza della lesione, si sviluppa il dolore, una condizione nota come dolore neuropatico.
Il dolore neuropatico ha avuto diverse definizioni, ma la più accettata è quella di dolore causato da una lesione o da una malattia del sistema somatosensoriale; è una condizione cronica e porta un sostanziale danno alla qualità di vita dei pazienti. Le cause alla base del dolore neuropatico possono essere sia eventi fisici che malattie sottostanti, come ad esempio:
- Malattie autoimmuni (sclerosi multipla, Parkinson), problemi metabolici (neuropatia diabetica), infezioni (herpes zoster e nevralgia post-erpetica)
- Lesioni nervose dovute a traumi o interventi chirurgici, tra cui nevralgia post-herpetica, nevralgia del trigemino, neuropatia diabetica e dolore cronico dopo un ictus (dolore centrale post-ictus).
A differenza del dolore infiammatorio, causato da cambiamenti chimici nel sito dell'infiammazione, il dolore neuropatico deriva da un danno ai nervi, una distinzione cruciale per la diagnosi e il trattamento.
Riferimenti
- Raja, S.N., Carr, D.B., Cohen, M., Finnerup, N.B., Flor, H., Gibson, S., Keefe, F.J., Mogil, J.S., Ringkamp, M., Sluka, K.A., Song, X.-J., Stevens, B., Sullivan, M.D., Tutelman, P.R., Ushida, T. e Vader, K. (2020). La definizione rivista dell'Associazione Internazionale per lo Studio del Dolore: concetti, sfide e compromessi.
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- Campbell, J.N. e Meyer, R.A. (2006). Meccanismi del dolore neuropatico.Neuron,52(1),pp.77-92.doi:https://doi.org/10.1016/j.neuron.2006.09.021.
Per quanto riguarda i cannabinoidi e il dolore neuropatico
Meccanismi e fisiopatologia
Il dolore neuropatico cronico ha una prevalenza maggiore nelle donne (8% contro il 5% degli uomini) e nei pazienti di età superiore ai 50 anni. In genere, le regioni del corpo interessate comprendono la parte bassa della schiena e gli arti inferiori, il collo e gli arti superiori; la causa più frequente del dolore neuropatico cronico sono le radicolopatie lombari e cervicali (condizioni in cui una radice nervosa viene pizzicata o compressa). I pazienti possono avvertire un insieme distinto di sintomi, che vanno dal bruciore e dalle sensazioni elettriche, al dolore derivante da stimolazioni non dolorose (come un tocco leggero); i sintomi sono persistenti e hanno la tendenza a diventare cronici e meno reattivi ai farmaci antidolorifici.
Il dolore neuropatico può essere classificato in due tipi principali: centrale e periferico. Il dolore neuropatico centrale o semplicemente centrale deriva da lesioni o malattie che colpiscono il sistema nervoso centrale (SNC).
Regioni colpite del sistema nervoso centrale:
Regioni cerebrali:
- Vie somatosensoriali centrali
- Talamo
- Parti pontine e midollari del tronco encefalico
Regioni del midollo spinale:
- Vari segmenti colpiti da lesioni o malattie specifiche
Il dolore neuropatico periferico deriva da disturbi che colpiscono il sistema nervoso periferico, che coinvolgono prevalentemente le piccole fibre C non mielinizzate e le fibre A mielinizzate, ossia le fibre Aβ e Aδ.
Il dolore neuropatico periferico sta diventando sempre più diffuso in tutto il mondo a causa dell'invecchiamento della popolazione, dell'aumento dell'incidenza del diabete mellito e dei tassi crescenti di cancro, che colpiscono tutte le fibre sensoriali. Questo tipo di dolore neuropatico può essere ulteriormente suddiviso in due categorie principali a seconda della sua distribuzione: generalizzato o focale.
Il dolore neuropatico periferico generalizzato ha tipicamente una distribuzione simmetrica e deriva da condizioni quali:
- Diabete mellito e prediabete: Associati a disfunzioni metaboliche.
- Malattie infettive: Principalmente infezione da HIV e lebbra.
- Chemioterapia: Danni ai nervi che colpiscono tutte le fibre sensoriali.
- Disturbi immunitari e infiammatori: Come la sindrome di Guillain-Barré.
- Neuropatie e canalopatie ereditarie: Ad esempio, l'eritromelalgia ereditaria, un disturbo caratterizzato dal blocco dei vasi sanguigni seguito da iperemia e infiammazione.
Il dolore neuropatico periferico focale deriva da lesioni o malattie che colpiscono un'area specifica del sistema nervoso periferico. Le cause più comuni includono:
- Chirurgia o trauma: I danni ai nervi causati da interventi chirurgici o da traumi fisici possono provocare dolore neuropatico cronico. Questa categoria comprende condizioni come il dolore da arto fantasma, che spesso si manifesta dopo un'amputazione.
Il principale meccanismo alla base del dolore nelle lesioni nervose post-traumatiche è legato agli impulsi ectopici, generati nel sito della lesione nervosa o nel ganglio della radice dorsale (DRG). Ciò è supportato dal temporaneo sollievo dal dolore in seguito alla rimozione chirurgica dei neuromi (germogli neurali che si sviluppano all'estremità prossimale di un nervo transetto) e ai blocchi dei nervi periferici.
Tabella riassuntiva del dolore neuropatico periferico
| Categoria | Descrizione | Esempi/condizioni |
|---|---|---|
| Distribuzione generalizzata | Distribuzione simmetrica del dolore neuropatico che interessa più aree. | - Diabete mellito, prediabete- Infezione da HIV, lebbra- Neuropatia indotta da chemioterapia- Sindrome di Guillain-Barré- Eritromelalgia ereditaria |
| Distribuzione focale | Dolore neuropatico localizzato dovuto a lesioni o danni specifici ai nervi. | - Lesioni nervose post-chirurgiche - Lesioni nervose traumatiche - Dolore fantasma dell'arto dopo l'amputazione - Neuromi, impulsi ectopici nel sito della lesione |
Terapeutici cannabinoidi nel dolore neuropatico cronico
Anche se il dolore neuropatico (NP) è una condizione prevalente, i trattamenti attualmente disponibili si limitano alla gestione dei sintomi. Nonostante ciò, solo 1 paziente su 3 prova un significativo sollievo dal dolore. Sono disponibili approcci sia farmacologici che non farmacologici.
La tabella riassume le terapie farmacologiche raccomandate
| Linea di trattamento | Classe di farmaci | Esempi | Note |
|---|---|---|---|
| Prima linea | Antidepressivi triciclici (TCA) | Amitriptilina | |
| Inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI) | Duloxetina, Venlafaxina | ||
| Gabapentinoidi | Gabapentin, Pregabalin | ||
| Seconda linea | Analgesici oppioidi deboli | Tramadolo, Tapentadolo | Solo NP periferica |
| Seconda linea (farmacologica) | Agenti topici | Cerotto alla lidocaina, cerotto alla capsaicina | Solo NP periferica |
| Terza linea | Forti oppioidi | Morfina, ossicodone | NP centrale e periferica |
| Terza linea | Tossina botulinica di tipo A (BoNTA) | - | Solo NP periferica |
| Nevralgia del trigemino (TN) | Prima scelta | Carbamazepina, oxcarbazepina |
Sfide e inefficienze:
- Gli alti tassi di fallimento con i farmaci attuali evidenziano la necessità di opzioni terapeutiche più efficaci.
- I farmaci agiscono principalmente sui sintomi, non sulle cause sottostanti del NP.
Vantaggi:
- Le terapie farmacologiche offrono un approccio non invasivo alla gestione della NP per alcuni pazienti.
- Una varietà di classi di farmaci offre la possibilità di adattare il trattamento alle esigenze individuali e alla tollerabilità.
Opzioni terapeutiche non farmacologiche:
- Terapie interventistiche: Blocchi nervosi, iniezioni di steroidi e neurostimolazione per modulare i segnali del dolore.
- Terapie fisiche: Massaggio, ultrasuoni, TENS e allenamento possono migliorare la percezione del dolore e la funzionalità.
- Terapie psicologiche: Terapia cognitiva e comportamentale (CBT) e altri interventi psicologici per aiutare i pazienti a gestire l'impatto emotivo del dolore cronico.
Nell'ultimo decennio l'interesse per l'uso della cannabis e dei cannabinoidi per il trattamento del dolore neuropatico è aumentato in modo significativo, soprattutto per quanto riguarda l'uso di cannabinoidi sintetici contenenti solo tetraidrocannabinolo (THC) ed estratti medicinali contenenti una combinazione di THC e cannabidiolo (CBD).
Gli studi suggeriscono che i recettori dei cannabinoidi, in particolare CB1 e CB2, hanno un ruolo nella modulazione del dolore neuropatico, in quanto l'attivazione di questi recettori porta a effetti inibitori nella risposta al dolore. Questo effetto analgesico potrebbe essere dovuto all'interazione degli endocannabinoidi, i cannabinoidi naturali dell'organismo, con vari altri sistemi recettoriali coinvolti nella percezione del dolore. Questi includono l'acido gamma-aminobutirrico (GABA), i recettori serotoninergici, adrenergici e oppioidi, che sono tutti bersaglio dei comuni farmaci già in uso per gestire il dolore neuropatico.
Cannabinoidi:
THC:
- Riduce i sintomi del dolore neuropatico cronico (allodinia e iperalgesia) - agisce sui recettori CB1R e CB2R, riduce il rilascio di neurotrasmettitori (glutammato), antagonista TRPM8, agonista TRPA1.
- Inibisce la COX-2, determinando un aumento dei livelli di AEA (anandamide) e una riduzione delle prostaglandine (coinvolte nel dolore infiammatorio).
- Può causare effetti collaterali psicoattivi come ansia, disorientamento, confusione (soprattutto a dosi elevate).
CBD:
- Aumenta la soglia del dolore meccanico e termico.
- Probabilmente agisce aumentando i livelli di AEA grazie all'inibizione di FAAH e all'agonismo di TRPV1.
- Può diminuire l'espressione del CB1R nelle regioni della matrice del dolore.
CBN e CBC:
- Può anche svolgere un ruolo nella riduzione del dolore (CBN come agonista CB2R, CBC che inibisce la ciclossigenasi).
Altri composti della cannabis:
- Terpeni:
- Il beta-cariofillene (agonista CB2R) riduce l'iperalgesia nocicettiva e l'allodinia meccanica, diminuisce la reattività microgliale e la risposta infiammatoria.
- Anche il beta-mircene e l'alfa-pinene possono avere proprietà antinfiammatorie.
- Flavonoidi:
- Hanno proprietà antinfiammatorie e possono ridurre il rilascio di citochine pro-infiammatorie.
Studi:
- Studi con CBD e THC isolati hanno dimostrato una certa efficacia nel ridurre il dolore neuropatico nei ratti.
- Gli studi condotti con estratti di cannabis interi (compresi CBD e THC) sono risultati più efficaci dei cannabinoidi isolati per la riduzione del dolore nei ratti.
- Il Sativex® (spray oromucoso con CBD:THC 1:1) è risultato più efficace nel trattamento del dolore neuropatico cronico rispetto al THC sintetico (Dronabinol) negli studi sull'uomo.
- Uno studio condotto con il Sativex® ha dimostrato una diminuzione dell'intensità del dolore e un miglioramento del benessere del paziente (compresa la riduzione dello stress, della depressione e dell'ansia) in pazienti con dolore neuropatico e misto.
- Il consumo di cannabis può portare a una significativa riduzione o eliminazione degli oppioidi necessari per la gestione del dolore.
Punti importanti:
- L'effetto entourage: L'azione sinergica di più composti della cannabis può essere più efficace dei cannabinoidi isolati.
- Sono necessarie ulteriori ricerche, soprattutto studi clinici di alta qualità.
- Possono verificarsi effetti avversi, per lo più lievi o moderati e legati al dosaggio di THC (secchezza delle fauci, vertigini, affaticamento). Gli effetti psicoattivi sono meno comuni.
Riferimenti
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Campos, R.M.P., Aguiar, A.F.L., Paes-Colli, Y., Trindade, P.M.P., Ferreira, B.K., de Melo Reis, R.A. e Sampaio, L.S. (2021). Terapeutici cannabinoidi nel dolore neuropatico cronico: dalla ricerca animale al trattamento umano. Frontiers in Physiology, [online] 12. doi:https://doi.org/10.3389/fphys.2021.785176.
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Szok, D., Tajti, J., Nyári, A. e Vécsei, L. (2019). Approcci terapeutici per il dolore neuropatico periferico e centrale. Behavioural Neurology, [online] 2019, p.8685954. doi:https://doi.org/10.1155/2019/8685954.
Sperimentazioni cliniche
| Titolo dello studio | URL dello studio | Stato dello studio | Le condizioni | Tipo di studio | Luoghi |
|---|---|---|---|---|---|
| Effetti dei cannabinoidi sul sistema di modulazione del dolore | https://clinicaltrials.gov/study/NCT02560545 | SCONOSCIUTO | Dolore neuropatico | INTERVENTO | Istituto del dolore, Centro medico di Tel Aviv, Tel Aviv, Israele |
| Effetto dei cannabinoidi sul dolore nei pazienti con malattia di Fabry | https://clinicaltrials.gov/study/NCT04820361 | RECLUTAMENTO | Dolore, neuropatico | INTERVENTO | Ospedale universitario di Zurigo USZ, Zurigo, Svizzera |
| Sativex per il trattamento del dolore neuropatico indotto dalla chemioterapia | https://clinicaltrials.gov/study/NCT00872144 | COMPLETATO | Dolore neuropatico | INTERVENTO | Centro di scienze della salute Queen Elizabeth II, Unità di gestione del dolore, Halifax, Nuova Scozia, B3H 2Y9, Canada |
| Effetto della cannabis e degli endocannabinoidi sul dolore neuropatico da HIV | https://clinicaltrials.gov/study/NCT03099005 | COMPLETATO | Cannabis | Neuropatia da HIV | Sindrome del dolore |
| Un registro osservazionale di sicurezza post-commercializzazione del Sativex® | https://clinicaltrials.gov/study/NCT02073474 | COMPLETATO | Sclerosi multipla | Diabete | Cancro |
| Prova di concetto di derivati della cannabis nel dolore neuropatico | https://clinicaltrials.gov/study/NCT05351801 | ATTIVO_NON_RECLUTABILE | Dolore neuropatico diabetico | INTERVENTO | VA San Diego Healthcare System, San Diego, CA, San Diego, California, 92161-0002, Stati Uniti |
| Sperimentazione di dronabinol e cannabis vaporizzata nel dolore lombare cronico | https://clinicaltrials.gov/study/NCT02460692 | COMPLETATO | Cannabis | Dolore lombare | Dolore neuropatico |
