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Malattia di Huntington e cannabis terapeutica
La malattia di Huntington (HD) è una patologia neurodegenerativa di origine genetica ereditaria autosomica dominante che causa il decadimento delle cellule nervose del cervello nel corso del tempo. Sebbene i sintomi della malattia di Huntington (HD) possano manifestarsi tra l'infanzia e la vecchiaia, essi compaiono più comunemente nella prima e media età adulta, infliggendo un colpo psicologico devastante sia alla persona che riceve una diagnosi di HD sia ai suoi familiari, poiché i sintomi di solito peggiorano in un breve periodo di tempo compreso tra 10 e 25 anni. La Corea di Huntington è nota come malattia familiare, in quanto ogni figlio di un genitore affetto da HD ha il 50% di probabilità di ereditare il gene difettoso.
In termini di caratteristiche cliniche, l'esordio della HD è quasi impercettibile; la triade di disturbi motori, cognitivi ed emotivi si manifesta lentamente. Questa fase è nota come fase prediagnostica, in cui gli individui possono diventare depressi, irritabili, disinibiti, smemorati o ansiosi. Alla fine, questa fase passa alla fase diagnostica, durante la quale emergono i sintomi fisici. Inizialmente, questi includono sottili cambiamenti nella coordinazione e piccoli movimenti involontari, che progrediscono fino alla corea (movimenti involontari anomali), alla mancanza di coordinazione e alla difficoltà di eseguire movimenti motori volontari. Si aggrava anche la disartria (disturbo del linguaggio causato da muscoli deboli o mal controllati della bocca, del viso o dell'apparato respiratorio superiore), la disfagia (difficoltà a deglutire) e il rallentamento dei movimenti saccadici degli occhi (movimento simultaneo degli occhi). In questa fase, anche le funzioni cognitive peggiorano, compromettendo la pianificazione, l'organizzazione e lo sviluppo di nuove abilità motorie. Mentre la memoria a lungo termine è risparmiata dalla degenerazione, la memoria a breve termine è gravemente compromessa. L'eloquio peggiora più rapidamente della comprensione, fino a portare i pazienti a perdere la capacità di parlare ma a conservare un grado significativo di comprensione.
Riferimenti
Walker, F.O. (2007). La malattia di Huntington. The Lancet, [online] 369(9557), pp.218-228. doi:https://doi.org/10.1016/s0140-6736(07)60111-1.
Ross, Christopher A. e R. Margolis. "Malattia di Huntington". Medicina76 (2020): 305-338
Riguardo alla malattia di Huntington e ai cannabinoidi
Genetica e fisiopatologia
Come già accennato, la malattia di Huntington (HD) è una patologia ereditaria; è stata la prima malattia mappata utilizzando le tecniche di analisi del legame con le sonde del DNA. Il gene, denominato gene HTT, è localizzato sul cromosoma 4p16.3. L'espansione di una ripetizione polimorfa trinucleotidica (CAG)n determina la produzione di una proteina huntingtina mutante contenente un tratto poliglutaminico anormalmente lungo, che è tossico per i neuroni.
Studi in vitro suggeriscono che i tratti di poliglutammina che superano la soglia di 37 residui avviano un processo di aggregazione proteica, che inizia con dimeri e trimeri, per poi progredire verso oligomeri più grandi. Questa aggregazione di poliglutammine finisce per superare la capacità delle cellule di degradarle, interferendo allo stesso tempo con la normale funzione di altre proteine. Ne consegue una disfunzione neuronale e, infine, la neurodegenerazione. La formazione degli aggregati proteici dipende dalla concentrazione della proteina HTT mutante, il che spiega l'insorgenza ritardata dell'HD e la stretta associazione tra la gravità della malattia e la lunghezza delle ripetizioni poliglutaminiche.
L'invecchiamento è il principale fattore di rischio per le malattie neurodegenerative come l'Alzheimer, il Parkinson e l'Huntington. L'incidenza di queste patologie è destinata ad aumentare nei prossimi anni, non esiste una cura per nessuna di esse e i trattamenti disponibili gestiscono solo i sintomi, ma non mirano alla causa sottostante della malattia.
Il sistema endocannabinoide
La pianta Cannabis sativa, comunemente nota come marijuana, è stata conosciuta e utilizzata da molte culture; i suoi usi variavano da quelli medicinali, come l'alleviamento del dolore, all'uso di fibre per l'abbigliamento e la fabbricazione di corde, fino all'uso nei rituali religiosi, ma è stato durante ilXIX secolo, con casi e testimonianze che indicavano che la marijuana poteva attenuare i sintomi neurologici in alcune malattie, che la pianta ha assunto un posto particolare nella pratica medica. A partire dagli anni '60 si sono verificati importanti progressi nella ricerca, che hanno portato all'identificazione del delta-9-tetraidrocannabinolo (THC) e di oltre 60 altri cannabinoidi, nonché del cannabidiolo (CBD) e di circa 260 altri composti non psicoattivi. Negli anni '90 sono stati identificati i recettori responsabili di molte delle azioni del Δ9-THC e si è formato il sistema endocannabinoide (ECS) costituito dai recettori dei cannabinoidi, CB1 e CB2, che mediano gli effetti fisiologici dei cannabinoidi e appartengono alla superfamiglia dei recettori accoppiati a proteine G (GPCR), oltre a ligandi endogeni e proteine per la loro biosintesi, degradazione e trasporto. I cannabinoidi influenzano principalmente il sistema nervoso centrale (SNC) attraverso la loro interazione con i recettori CB1. Questi recettori sono abbondanti nelle regioni cerebrali che controllano il movimento, il pensiero, le emozioni e la percezione sensoriale. Sebbene si trovino prevalentemente sui neuroni, i recettori CB1 sono presenti, a livelli più bassi, anche su varie cellule gliali come astrociti e oligodendrociti, nonché sulle cellule staminali neurali. I recettori CB2, invece, sembrano essere limitati alle cellule del sistema immunitario.
Farmacologia/terapeutica dei cannabinoidi
Attualmente le terapie farmacologiche esistenti per l'HD sono estremamente limitate e si concentrano principalmente sul trattamento dei movimenti coreici mediante l'uso di neurolettici e sull'uso di farmaci psicotropi per affrontare la depressione o i problemi comportamentali.
I cannabinoidi sono stati studiati sia come agenti neuroprotettivi che come agenti per alleviare i sintomi; in entrambi i casi, la ricerca ha raggiunto la fase clinica. Gli studi condotti su modelli animali e su campioni di tessuto umano postmortem , provenienti da pazienti affetti da HD, hanno rivelato diversi cambiamenti nei CB1, nei CB2 e negli enzimi idrolizzanti; è stata inoltre osservata una riduzione del numero di recettori CB1.
La stimolazione dei recettori CB1 ha impedito il loro deterioramento, consentendo alla ECS di inibire gli eventi eccitotossici che danno inizio al danno neuronale e di regolare la generazione di fattori di crescita che promuovono la sopravvivenza dei neuroni. I recettori CB2 si trovano soprattutto nella microglia, le cellule immunitarie residenti del sistema nervoso centrale (SNC), che agiscono come macrofagi del cervello, essendo la prima e principale linea di difesa contro gli agenti patogeni e le cellule danneggiate; inoltre secernono fattori che sostengono i neuroni e molecole antinfiammatorie, svolgendo così un'importante funzione protettiva. I dati preclinici hanno evidenziato un ruolo potenziale del CB2 nel ridurre l'attivazione microgliale e nel prevenire la neurodegenerazione.
La seguente tabella riassume gli effetti neuroprotettivi di vari cannabinoidi osservati in modelli preclinici della malattia di Huntington (HD)
| Cannabinoide | Recettore | Modello | Effetto | Note |
| VITTORIA 55.212-2, Δ9-THC | CB1 | Quinolinato, Malonato, R6/2 | Protegge i neuroni striatali | Può agire attenuando il danno eccitotossico |
| Agonisti CB1 (salvataggio genetico) | CB1 | R6/2 | Migliora le connessioni sinaptiche | Non è efficace per la funzione motoria |
| Agonisti CB2 selettivi | CB2 | Malonato, R6/2, Quinolinato | Riduce l'infiammazione, protegge i neuroni | Mira all'attivazione microgliale |
| CBD | n/a | 3-Nitropropionato | Protegge i neuroni | Può coinvolgere i PPAR o i meccanismi antiossidanti. |
| CBG | n/a | R6/2, 3-Nitropropionato | Protegge i neuroni | Meccanismo non chiaro, indipendente dai recettori CB |
| CBD + Δ9-THC (Sativex®) | Misto | Malonato, 3-Nitropropionato | Protegge i neuroni | L'efficacia in R6/2 dipende dalla forma Δ9-THC |
Mentre gli studi preclinici suggeriscono potenziali benefici dei cannabinoidi per la malattia di Huntington (HD), gli studi clinici hanno dato risultati contrastanti.
I primi studi si sono concentrati sul sollievo dei sintomi:
- I primi studi degli anni '90 hanno testato gli effetti del CBD e del THC sintetico (nabilone) nel ridurre i movimenti coreici, un sintomo caratteristico della HD. Questi studi, tuttavia, non hanno riportato alcun miglioramento o addirittura un peggioramento della corea.
- Un case report e uno studio pilota hanno mostrato un certo beneficio del nabilone sulla corea e sui problemi comportamentali.
- Recentemente, uno studio ha esplorato l'effetto di varie formulazioni di cannabinoidi (Sativex®, nabilone, dronabinolo) sulla distonia, un altro sintomo comune nella HD. I pazienti hanno mostrato miglioramenti nella distonia, oltre a una riduzione dell'irritabilità e dell'apatia.
Sforzi di neuroprotezione:
Incoraggiato dai dati preclinici sugli effetti neuroprotettivi delle combinazioni di CBD e THC, uno studio clinico condotto in Spagna ha esaminato il Sativex® come potenziale terapia modificante la malattia nell'HD; sfortunatamente, lo studio non ha fornito prove che il Sativex® rallenti la progressione della malattia. Ciò potrebbe essere dovuto al breve periodo di trattamento (12 settimane) e a un forte effetto placebo.
La tabella seguente riassume gli studi clinici che stanno studiando l'uso dei cannabinoidi per il trattamento della Malattia di Huntington (HD).
| Studio | Anno | Design | Risultati | Formulazioni |
|---|---|---|---|---|
| Curtis e Rickards | 2006 | Rapporto sul caso | Miglioramento del comportamento e riduzione della corea in un paziente | Nabilone (1 mg capsula/giorno) |
| Curtis et al. | 2009 | Studio controllato randomizzato | Miglioramento della corea, dell'indice neuropsichiatrico e tendenza al miglioramento del comportamento | Nabilone (capsula da 1 o 2 mg) |
| Saft et al. | 2018 | Studio caso-controllo | Miglioramento del punteggio motorio e del subscore della distonia | Sativex® (12 spray) o Dronabinol (4,4-5 mg) o Sativex® (7 spray) o Dronabinol (2,8 mg) o Nabilone (0,5-1 mg) |
| López-Sendón Moreno et al. | 2016 | Studio controllato randomizzato | Nessuna differenza significativa nel punteggio motorio | Sativex® (spray orale, fino a 12 spruzzi al giorno) |
Riferimenti
Akinyemi, E., Randhawa, G., Longoria, V., & Zeine, R. (2020). Effetti della marijuana medica nei disturbi del movimento, con particolare attenzione alla malattia di Huntington; una revisione della letteratura. Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences, 23, 389-395. doi:https://doi.org/10.18433/jpps30967.
Bates, G. P., Dorsey, R., Gusella, J. F., Hayden, M. R., Kay, C., Leavitt, B. R., Nance, M., Ross, C. A., Scahill, R. I., Wetzel, R., Wild, E. J., & Tabrizi, S. J. (2015). La malattia di Huntington. Nature Reviews Disease Primers, 1(1). doi:https://doi.org/10.1038/nrdp.2015.5.
McColgan, P. e Tabrizi, S. J. (2017). La malattia di Huntington: una revisione clinica. European Journal of Neurology, 25(1), 24-34. doi:https://doi.org/10.1111/ene.13413.
ACNP. (n.d.). Neuropsicofarmacologia - 5a generazione di progressi. [online] Disponibile all'indirizzo: https://acnp.org/digital-library/neuropsychopharmacology-5th-generation-progress/
Walker, F.O. (2007). La malattia di Huntington. The Lancet, [online] 369(9557), pp.218-228. doi:https://doi.org/10.1016/s0140-6736(07)60111-1
Nance, M. A. (2017). Capitolo 1 - Genetica della malattia di Huntington. [online] ScienceDirect. Disponibile all'indirizzo: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/B9780128018934000018
Cannabinoidi nelle malattie neurologiche e mentali. (2015). Elsevier. doi:https://doi.org/10.1016/c2013-0-00592-0.
Murillo-Rodriguez, E., Pandi-Perumal, S. R., & Monti, J. M. (Eds.). (2021). Cannabinoidi e disturbi neuropsichiatrici. Advances in Experimental Medicine and Biology. Cham: Springer International Publishing. doi:https://doi.org/10.1007/978-3-030-57369-0.
Laprairie, R. B., Bagher, A. M., Rourke, J. L., Zrein, A., Cairns, E. A., Kelly, M. E. M., Sinal, C. J., Kulkarni, P. M., Thakur, G. A., & Denovan-Wright, E. M. (2019). La modulazione allosterica positiva del recettore cannabinoide di tipo 1 riduce i segni e i sintomi della malattia di Huntington nel modello murino R6/2. Neuropharmacology, 151, 1-12. doi:https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2019.03.033.
Sagredo, O., Pazos, M., Valdeolivas, S., & Fernández-Ruiz, J. (2012). Cannabinoidi: Nuovi farmaci per il trattamento della malattia di Huntington. Recent Patents on CNS Drug Discovery, 7(1), 41-48. doi:10.2174/157488912798842278.
Fernández-Ruiz, J., Gómez-Ruiz, M., García, C., Hernández, M., & Ramos, J. A. (2017). Modellazione di disturbi neurodegenerativi per lo sviluppo di terapie neuroprotettive a base di cannabinoidi. Methods in Enzymology, 175-198. doi:https://doi.org/10.1016/bs.mie.2017.06.021.
Aymerich, M. S., Aso, E., Abellanas, M. A., Tolon, R. M., Ramos, J. A., Ferrer, I., Romero, J., & Fernández-Ruiz, J. (2018). Farmacologia/terapeutica dei cannabinoidi nei disturbi cronico-degenerativi del sistema nervoso centrale. Biochemical Pharmacology, 157, 67-84. doi:https://doi.org/10.1016/j.bcp.2018.08.016.
Sperimentazioni cliniche
La neuroprotezione dei cannabinoidi nella malattia di Huntington
ClinicalTrials.gov ID NCT01502046
